【761明天解，763，764明天中午】
由于大量的生物学证据，近年来进行了一系列评估ici和抗血管生成药物联合治疗的临床试验。2020年前三季度，启动了多达154项测试pd1/pd-l1抑制剂和vegf轴抑制剂联合应用的新试验。
1.肝细胞癌（hcc）的临床进展
乐伐替尼是一种vegfr相关tki，是fda批准的晚期hcc患者的一线治疗选择。最近，一项ib期试验在不可切除的hcc(uhcc)的一线环境中测试了乐伐替尼联合派姆单抗。研究表明，乐伐替尼联合派姆单抗具有阳性抗肿瘤活性，安全性和耐受性可接受，中位无进展生存期(mpfs)为8.6个月，中位总生存期(mos)为22.0个月。乐伐替尼联合派姆单抗于2019年获得突破性治疗指定。正在进行的iii期临床试验(nct03006926)进一步测试了乐伐替尼加派姆单抗与乐伐替尼单药疗法作为uhcc一线治疗的使用情况。
2020年，imbrave150研究的研究人员报告说，在未经治疗的uhcc患者中，atezolizumab加贝伐珠单抗显着优于标准护理索拉非尼单药治疗。在初步分析时（2019年8月29日），研究结果显示，atezolizumab联合贝伐珠单抗显着改善了总生存期（os）（风险比[hr]=0.58；p=0.0006）和mpfs（6.8个月与4.3个月；hr=0.59；p<0.001）并且与标准护理相比，客观缓解率翻了一番以上（orr；27%vs12%，p<0.0001）。值得注意的是，atezolizumab加贝伐单抗组合的安全性被证明是非常耐受的。nn在atezolizumab联合贝伐单抗出现之前，自2007年以来，tki索拉非尼一直是晚期hcc无可争议的金标准一线治疗选择。目前，atezolizumab加贝伐单抗已获得卫生当局的批准，作为晚期hcc的一线治疗选择。在最近更新的指南中，美国临床肿瘤学会(asco)建议将阿特珠单抗联合贝伐珠单抗作为大多数新诊断晚期hcc患者的优先治疗选择。
2.非小细胞肺癌的临床进展
随着生物标志物导向疗法的发展，非小细胞肺癌不再是一种癌症。虽然多达70%的新诊断患者符合含ici方案，但有基因组改变的患者，如表皮生长因子受体(egfr)突变或间变性淋巴瘤激酶(alk)重排，由于既往研究的免疫效果不理想，被许多评估含ici方案的临床试验排除。相比之下，impower150临床试验纳入了这些患者。
impower150试验共纳入了1，202例未接受化疗的晚期nsclc患者。egfr或alk改变的患者如果之前没有接受过化疗，也可以参加。他们被随机分配到以下一个组，接受abcp(atezolizumab、贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇)、acp(不含贝伐珠单抗)或bcp(不含atezolizumab)治疗。在野生型(定义为没有egfr或alk变化)群体中，abcp方案显著延长了mpfs(8.3个月vs.6.8个月;hr=0.62;p<0.001)和mos(19.2vs14.7个月;hr=0.78;p=0.02)，导致fda批准abcp四联疗法用于这类患者的治疗。随后的亚组分析表明，与bcp相比，abcp增加了无进展生存期(pfs)，无论pd-l1状态、基线肝转移是否存在、egfr或alk基因改变状态如何。本研究首次为tki治疗失败后egfr突变患者提供了一种有前途的治疗方案。
3.肾细胞癌（rcc）的临床进展
除ici外，抗血管生成药物也常用于治疗晚期rcc。在过去的几年里，这两种治疗方式的组合已被广泛测试以确定任何潜在的协同效应。immotion151是一项iii期临床试验，将atezolizumab加贝伐珠单抗与舒尼替尼作为晚期rcc的一线治疗选择进行比较。值得注意的是，肉瘤样和透明细胞组织学都包括在内。主要pfs分析显示，与接受舒尼替尼单药治疗的患者相比，接受阿特珠单抗加贝伐珠单抗治疗的pd-l1+患者具有更高的mpfs。有趣的是，pfs数据证明了atezolizumab加贝伐单抗在所有亚组中的益处，无论pd-l1状态如何。然而，atezolizumab加贝伐单抗的组合未能获得fda的批准，因为它没有改善mos。
keynote-426是一项iii期临床试验，比较帕博利珠单抗加阿西替尼（一种vegfr相关tki）与标准治疗舒尼替尼治疗新诊断的晚期透明细胞rcc患者。与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗联合阿西替尼在意向治疗患者中显着延长了mpfs。该研究证实了在任何风险类别和不同pd-l1状态下将帕博利珠单抗与阿西替尼联合使用的益处。帕博利珠单抗联合阿西替尼已获得fda批准用于先前未经治疗的晚期rcc。
javelinrenal101是一项iii期临床试验，在晚期rcc的一线设置中比较了avelumab（一种抗pd-l1单克隆抗体）加阿西替尼与舒尼替尼。截至第二次分析（2019年1月28日），联合治疗组不仅在pd-l1+亚组（hr=0.62；p<0.0001）而且在所有患者（hr=0.69；p<0.0001）中均显示出更长的mpfs.尽管无法获得os结果，但avelumab加axitinib的组合已获得fda批准作为转移性rcc的一线治疗选择。
尽管这三项iii期研究在患者入组、pd-l1表达水平的定义和终点方面有所不同，但都表明ici和血管靶向药物的组合改善了pfs，无论pd-l1状态或预后亚组如何，没有显着性毒性增加。其他iii期临床试验，checkmate9er试验和试验clear，新出现的数据可进一步展示的ici和抗血管生成剂的结合的益处。
1.选择合适的抗血管生成剂
一个关键的问题是确定一种合适的抗血管生成剂与ici组合。已经使用针对vegf/vegfr的抗体或多靶点tki对这种组合方式进行了研究。然而，这两种策略在提高抗肿瘤免疫力方面的相应益处仍不清楚。
小分子tki抑制多种受体酪氨酸激酶信号通路，并且不仅仅针对促血管生成vegf/vegfr轴，而抗体是针对vegf或其受体设计的。因此，多靶点tki可能比抗体具有更多的抗肿瘤能力，因为它们具有更广泛的生物活性。例如，舒尼替尼是一种定义明确的抗血管生成tki，但也有报道称其在体内诱导小鼠来源的rcc肿瘤细胞的生长停滞和程序性细胞死亡。同样，舒尼替尼在小鼠模型中减少mdsc积累的能力据推测是由抑制mdsc中的肥大/干细胞生长因子受体c-kit而不是抑制vegf引起的。其他相互矛盾的研究表明，舒尼替尼导致treg细胞浸润增加，pd-l1表达上调，并且与rcc患者令人失望的结果有关。